摘要：在帕金森氏癥(PD)的發(fā)展過程中，導致神經(jīng)變性的變化早在患者出現(xiàn)任何癥狀之前就發(fā)生在大腦中。但是，如果沒有一種可以檢測到這些變化的測試，就很難早期干預。
一種新的檢測方法有望早期發(fā)現(xiàn)帕金森病
布里格姆婦女醫(yī)院和威斯研究所的研究人員正在合作開發(fā)一種新方法，用于檢測和量化帕金森病及早期相關疾病的微量生物標志物
該平臺具有創(chuàng)建早期適用分子診斷、改進臨床試驗和促進藥物篩選的潛力
(波士頓)在帕金森氏癥(PD)的發(fā)展過程中，導致神經(jīng)變性的變化早在患者出現(xiàn)任何癥狀之前就發(fā)生在大腦中。但是，如果沒有一種可以檢測到這些變化的測試，就很難早期干預，從而更有效地減緩疾病進展。
為了滿足這一需求，布里格姆婦女醫(yī)院的研究人員，麻省總醫(yī)院布里格姆的創(chuàng)始成員，和哈佛大學Wyss生物啟發(fā)工程研究所開發(fā)了一種分子分析平臺，他們成功地應用于患者樣本，以檢測和量化單個synuclein原纖維，synuclein的致病聚集體是PD和其他神經(jīng)退行性疾病的標志，被稱為synucleinopathies。他們的研究結果發(fā)表在《美國科學院院刊》上。
圖1 用數(shù)字種子擴增法定量α-突觸核蛋白聚集體
“這項工作是朝著我們的目標邁出的重要一步，我們的目標是開發(fā)一種方法來檢測和量化帕金森病的關鍵標志物，幫助臨床醫(yī)生更早地識別患者，從而更有效地控制帕金森病和相關的神經(jīng)退行性疾病，”布里格姆病理學系的通訊作者大衛(wèi)沃爾特博士說，他是Wyss研究所的核心教員?！皳碛幸粋€我們可以量化的生物標志物可以幫助我們確定新的候選藥物，并在疾病的早期階段在更有針對性的患者群體中測試它們的效果?！?/div>
在世界范圍內(nèi)，有超過1000萬人患有帕金森病，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，而近幾十年來平均預期壽命也在增加。僅在美國，每年就有近9萬人被診斷患有帕金森病。迄今為止，醫(yī)生在診斷帕金森病時必須依靠神經(jīng)學檢查和患者的病史。然而，當臨床癥狀出現(xiàn)時，這種疾病已經(jīng)對大腦造成了不可逆轉的損害。目前，沒有血液或實驗室檢測來診斷缺乏已知遺傳易感性的PD患者，這些患者約占PD患者的90%。
PD與多系統(tǒng)萎縮(MSA)和路易體癡呆——兩種結果相似的疾病——屬于一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它們的共同特點是:突觸核蛋白病理聚集成毒性原纖維。這些原纖維會破壞多種神經(jīng)功能，最終導致神經(jīng)元細胞死亡?；加羞@些所謂的突觸核蛋白病的患者所表現(xiàn)出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有很大的重疊，這使得不可能區(qū)分它們，以便讓患者開始使用目前可用的針對每種疾病的治療方法。重要的是，這些現(xiàn)有的治療方法都不能治療疾病的根本原因，它們只能暫時抑制患者的癥狀。
在該項目中，Walt的團隊與布萊根婦女醫(yī)院的Vikram Khurana醫(yī)學博士和博士實驗室合作，該實驗室提供了PD和MSA患者的樣本，以及Wyss研究所的物理學家David Weitz博士和哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院(SEAS)的實驗室，通過研究生Rohan Thakur的重要貢獻，增加了他們對單個-synuclein原纖維的包覆的專業(yè)知識。研究人員設計了所謂的“數(shù)字種子擴增試驗”(digital SAAs)，他們用它來檢測腦組織和液體樣本中的單個突觸核蛋白原纖維。
利用微型室和免疫捕獲策略，研究人員開發(fā)了不同的診斷分析方法來檢測患者樣本中的突觸核蛋白原纖維。在dSAAs中，單個原纖維被分離到不同類型的工程微室中，然后，作為種子，生長成更大的熒光聚集體，變得容易檢測和計數(shù)。
“我們的數(shù)字SAAs展示了一項關鍵的技術進步，有可能將病理性的突觸核蛋白轉化為這類神經(jīng)退行性疾病的早期生物標志物，”沃爾特實驗室的博士后研究員、共同第一作者Tal Gilboa博士說?！暗杂泄ぷ饕?。我們目前的策略在PD和MSA患者的腦組織樣本上效果很好，但它們的敏感性仍有提高的空間，以便我們能夠滿足臨床診斷測試的標準，并有望在血液和其他生物液體中檢測到突觸核蛋白原纖維?！?/div>
圖1 用數(shù)字種子擴增法定量α-突觸核蛋白聚集體
除了繼續(xù)優(yōu)化用于診斷應用的檢測，未來可以區(qū)分PD, MSA和路易體癡呆患者中形成的不同的圓環(huán)-突觸核蛋白纖維結構，Walt的團隊還在探索平臺的藥物篩選潛力。他們表明，使用數(shù)字SAA可以精確地量化小分子抑制劑的潛力，并且該分析可以讀出不同的纖維形態(tài)。
“應用這些檢測作為藥物發(fā)現(xiàn)工具，可以促進尋找有希望的候選藥物，更有效地抑制纖維的形成，甚至可以幫助我們識別新的藥物靶點，使或刺激體內(nèi)的 突觸核蛋白聚集，”沃爾特實驗室的博士后研究員佐伊·斯旺克博士說?！办`活使用這一體系可以幫助我們更好地理解如何限制總體增長?！?/div>
參考資料
[1] Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors
摘要：在帕金森氏癥(PD)的發(fā)展過程中，導致神經(jīng)變性的變化早在患者出現(xiàn)任何癥狀之前就發(fā)生在大腦中。但是，如果沒有一種可以檢測到這些變化的測試，就很難早期干預。
一種新的檢測方法有望早期發(fā)現(xiàn)帕金森病
布里格姆婦女醫(yī)院和威斯研究所的研究人員正在合作開發(fā)一種新方法，用于檢測和量化帕金森病及早期相關疾病的微量生物標志物
該平臺具有創(chuàng)建早期適用分子診斷、改進臨床試驗和促進藥物篩選的潛力
(波士頓)在帕金森氏癥(PD)的發(fā)展過程中，導致神經(jīng)變性的變化早在患者出現(xiàn)任何癥狀之前就發(fā)生在大腦中。但是，如果沒有一種可以檢測到這些變化的測試，就很難早期干預，從而更有效地減緩疾病進展。
為了滿足這一需求，布里格姆婦女醫(yī)院的研究人員，麻省總醫(yī)院布里格姆的創(chuàng)始成員，和哈佛大學Wyss生物啟發(fā)工程研究所開發(fā)了一種分子分析平臺，他們成功地應用于患者樣本，以檢測和量化單個synuclein原纖維，synuclein的致病聚集體是PD和其他神經(jīng)退行性疾病的標志，被稱為synucleinopathies。他們的研究結果發(fā)表在《美國科學院院刊》上。
圖1 用數(shù)字種子擴增法定量α-突觸核蛋白聚集體
“這項工作是朝著我們的目標邁出的重要一步，我們的目標是開發(fā)一種方法來檢測和量化帕金森病的關鍵標志物，幫助臨床醫(yī)生更早地識別患者，從而更有效地控制帕金森病和相關的神經(jīng)退行性疾病，”布里格姆病理學系的通訊作者大衛(wèi)沃爾特博士說，他是Wyss研究所的核心教員。“擁有一個我們可以量化的生物標志物可以幫助我們確定新的候選藥物，并在疾病的早期階段在更有針對性的患者群體中測試它們的效果?！?/div>
在世界范圍內(nèi)，有超過1000萬人患有帕金森病，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增加，而近幾十年來平均預期壽命也在增加。僅在美國，每年就有近9萬人被診斷患有帕金森病。迄今為止，醫(yī)生在診斷帕金森病時必須依靠神經(jīng)學檢查和患者的病史。然而，當臨床癥狀出現(xiàn)時，這種疾病已經(jīng)對大腦造成了不可逆轉的損害。目前，沒有血液或實驗室檢測來診斷缺乏已知遺傳易感性的PD患者，這些患者約占PD患者的90%。
PD與多系統(tǒng)萎縮(MSA)和路易體癡呆——兩種結果相似的疾病——屬于一組神經(jīng)系統(tǒng)疾病，它們的共同特點是:突觸核蛋白病理聚集成毒性原纖維。這些原纖維會破壞多種神經(jīng)功能，最終導致神經(jīng)元細胞死亡。患有這些所謂的突觸核蛋白病的患者所表現(xiàn)出的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有很大的重疊，這使得不可能區(qū)分它們，以便讓患者開始使用目前可用的針對每種疾病的治療方法。重要的是，這些現(xiàn)有的治療方法都不能治療疾病的根本原因，它們只能暫時抑制患者的癥狀。
在該項目中，Walt的團隊與布萊根婦女醫(yī)院的Vikram Khurana醫(yī)學博士和博士實驗室合作，該實驗室提供了PD和MSA患者的樣本，以及Wyss研究所的物理學家David Weitz博士和哈佛大學John A. Paulson工程與應用科學學院(SEAS)的實驗室，通過研究生Rohan Thakur的重要貢獻，增加了他們對單個-synuclein原纖維的包覆的專業(yè)知識。研究人員設計了所謂的“數(shù)字種子擴增試驗”(digital SAAs)，他們用它來檢測腦組織和液體樣本中的單個突觸核蛋白原纖維。
利用微型室和免疫捕獲策略，研究人員開發(fā)了不同的診斷分析方法來檢測患者樣本中的突觸核蛋白原纖維。在dSAAs中，單個原纖維被分離到不同類型的工程微室中，然后，作為種子，生長成更大的熒光聚集體，變得容易檢測和計數(shù)。
“我們的數(shù)字SAAs展示了一項關鍵的技術進步，有可能將病理性的突觸核蛋白轉化為這類神經(jīng)退行性疾病的早期生物標志物，”沃爾特實驗室的博士后研究員、共同第一作者Tal Gilboa博士說?！暗杂泄ぷ饕觥Ｎ覀兡壳暗牟呗栽赑D和MSA患者的腦組織樣本上效果很好，但它們的敏感性仍有提高的空間，以便我們能夠滿足臨床診斷測試的標準，并有望在血液和其他生物液體中檢測到突觸核蛋白原纖維?！?/div>
除了繼續(xù)優(yōu)化用于診斷應用的檢測，未來可以區(qū)分PD, MSA和路易體癡呆患者中形成的不同的圓環(huán)-突觸核蛋白纖維結構，Walt的團隊還在探索平臺的藥物篩選潛力。他們表明，使用數(shù)字SAA可以精確地量化小分子抑制劑的潛力，并且該分析可以讀出不同的纖維形態(tài)。
“應用這些檢測作為藥物發(fā)現(xiàn)工具，可以促進尋找有希望的候選藥物，更有效地抑制纖維的形成，甚至可以幫助我們識別新的藥物靶點，使或刺激體內(nèi)的 突觸核蛋白聚集，”沃爾特實驗室的博士后研究員佐伊·斯旺克博士說?！办`活使用這一體系可以幫助我們更好地理解如何限制總體增長。”
參考資料
[1] Microbiota-dependent activation of CD4+ T cells induces CTLA-4 blockade–associated colitis via Fcγ receptors
